Un estudio publicado en Nature utilizó una herramienta de inteligencia artificial para analizar todo el cuerpo de ratones y halló signos de neuropatía asociados a la obesidad en múltiples órganos. Los hallazgos también mostraron similitudes moleculares en tejido humano.
La neuropatía periférica es una de las complicaciones más frecuentes de las enfermedades metabólicas, pero gran parte del daño nervioso que provoca podría estar pasando desapercibido. Un nuevo estudio realizado por investigadores de Helmholtz Munich, en Alemania, empleó una plataforma de inteligencia artificial denominada MouseMapper para examinar nervios, células inmunes y 31 órganos simultáneamente, revelando que el daño nervioso asociado a la obesidad podría extenderse mucho más allá de las extremidades donde suele evaluarse clínicamente.
El sistema MouseMapper identificó un daño significativo en el nervio infraorbitario, una rama del nervio trigémino responsable de transmitir la sensibilidad desde la almohadilla de los bigotes en los ratones.
Los investigadores observaron que las terminaciones nerviosas finas y ramificadas estaban reducidas aproximadamente en un 60%, mientras que el tronco principal del nervio permanecía prácticamente intacto. Como consecuencia, los animales perdieron gran parte de su capacidad para percibir estímulos a través de sus bigotes.
Según Ali Ertürk, PhD, director del Instituto de Biotecnologías Inteligentes de Helmholtz Munich y autor principal del estudio, uno de los hallazgos más llamativos fue precisamente la afectación del nervio trigémino. Sin embargo, destacó que la mayor sorpresa fue la capacidad del algoritmo para revelar múltiples cambios estructurales distribuidos por todo el organismo, difíciles de detectar mediante métodos convencionales.
Para evaluar la relevancia clínica de los hallazgos, el equipo analizó ganglios trigeminales obtenidos post mortem de personas con sobrepeso.
Los investigadores encontraron que las mismas vías biológicas alteradas en los ratones también estaban afectadas en las muestras humanas, observándose una convergencia molecular relacionada con la orientación axonal, la neurodegeneración y la regulación del citoesqueleto de actina.
No obstante, los autores aclararon que se alteraron procesos biológicos similares y no necesariamente las mismas proteínas individuales. Además, señalaron que aún no se ha estudiado si las personas con obesidad presentan déficits sensoriales específicos relacionados con el nervio trigémino.
Hasta ahora, analizar todo el sistema nervioso de un organismo completo representaba un desafío técnico debido a la enorme cantidad de información generada por las imágenes tridimensionales de alta resolución.
MouseMapper fue desarrollado a partir de vesselFM, un sistema de inteligencia artificial previamente entrenado con imágenes de vasos sanguíneos y posteriormente adaptado para identificar nervios. Debido a que vasos y nervios comparten estructuras ramificadas similares, la herramienta pudo transferir ese conocimiento para detectar cambios anatómicos en todo el cuerpo.
El sistema examina primero el organismo completo, identifica las regiones donde existen alteraciones y posteriormente permite a los investigadores profundizar en esas áreas específicas.
Al comparar ratones delgados y con sobrepeso, los investigadores observaron una reducción de la densidad nerviosa en múltiples regiones corporales.
En el nervio infraorbitario, los análisis matemáticos mostraron reducciones de entre 58% y 61% en terminaciones nerviosas, puntos de ramificación y conexiones estructurales. Sin embargo, el tronco principal permaneció conservado.
Los autores interpretan este patrón como una degeneración progresiva que comienza en las terminaciones más distales y avanza hacia el interior del nervio, un fenómeno conocido como "dying-back degeneration", similar al observado en la neuropatía diabética.
Kristy L. Townsend, PhD, profesora de cirugía neurológica de la Universidad Estatal de Ohio y especialista en pérdida nerviosa asociada a enfermedades metabólicas, destacó que el valor del estudio radica en considerar la neuropatía como un problema de todo el organismo y no únicamente de órganos individuales.
Al revisar los datos ampliados del trabajo, señaló evidencia de pérdida de inervación en ganglios linfáticos, timo, corazón y tejido adiposo subcutáneo, lo que describió como una "neuropatía amplia" más allá del hallazgo en el nervio trigémino.
Para investigar las causas biológicas de estas alteraciones, los científicos realizaron análisis proteómicos espaciales en los ganglios trigeminales de los ratones.
De más de 6.000 proteínas identificadas, 230 mostraron cambios significativos en los animales con sobrepeso. Entre ellas, 67 estaban aumentadas y 163 disminuidas.
Los resultados mostraron un incremento de proteínas relacionadas con la remodelación del citoesqueleto celular y con procesos inflamatorios. Paralelamente, se observó una disminución de varios miembros de la familia SERPIN-A, proteínas que normalmente ayudan a proteger los tejidos nerviosos frente a enzimas inflamatorias.
Los investigadores identificaron tres grupos principales de vías biológicas afectadas:
Orientación axonal.
Regulación del citoesqueleto de actina.
Cascada del complemento, componente del sistema inmunitario innato.
Según Doris Kaltenecker, PhD, primera autora del estudio, estos cambios parecen ocurrir en paralelo dentro del entorno complejo generado por la obesidad, caracterizado por inflamación crónica de bajo grado, alteraciones del metabolismo lipídico y estrés metabólico.
El estudio adquiere especial relevancia en el contexto del uso masivo de agonistas del receptor GLP-1 para el tratamiento de la obesidad.
Aunque pequeños estudios clínicos han sugerido que estos medicamentos podrían mejorar la estructura nerviosa en pacientes con neuropatía diabética, también existen reportes de neuropatía periférica asociada a una pérdida de peso rápida relacionada con estos tratamientos.
Actualmente sigue sin conocerse si los agonistas GLP-1 protegen los nervios periféricos o, en determinadas circunstancias, podrían contribuir a su deterioro.
Kaltenecker informó que su grupo ya está evaluando si estos fármacos pueden revertir las alteraciones nerviosas y moleculares identificadas en el estudio.
Por su parte, Townsend advirtió que la pérdida acelerada de peso, independientemente del medicamento utilizado, puede generar estrés sobre los nervios periféricos. Además, recordó que la neuropatía inducida por el tratamiento de la diabetes, una condición en la que una rápida mejoría del control glucémico desencadena daño nervioso agudo, ya ha sido documentada en pacientes tratados con semaglutida.
Para Townsend, el daño detectado en el nervio trigémino probablemente represente solo una parte del problema real.
La especialista señaló que gran parte de la neuropatía relacionada con la obesidad afecta fibras nerviosas pequeñas que todavía son difíciles de visualizar con la resolución disponible actualmente. Por ello, considera que los hallazgos podrían representar una señal temprana de una afectación nerviosa mucho más extensa.
Aunque todavía no existen datos suficientes para recomendar un cribado rutinario de neuropatía facial en pacientes con obesidad, los investigadores coinciden en que el estudio abre una nueva perspectiva sobre el alcance sistémico del daño nervioso asociado a las enfermedades metabólicas y sobre el potencial de la inteligencia artificial para identificar alteraciones que hasta ahora permanecían ocultas.
