Genes hepáticos muestran variaciones en su actividad en el transcurso del día, incluyendo aquellos relacionados con el metabolismo de fármacos y la respuesta inmunitaria.
Los investigadores descubrieron que más de 300 genes del hígado están bajo control circadiano: las variaciones circadianas afectan la cantidad de fármaco disponible y la eficacia con la que el cuerpo puede descomponerlo.
Los investigadores emplearon hígados en miniatura desarrollados a partir de células humanas donadas para revelar que numerosos genes involucrados en el metabolismo de fármacos están regulados por el ritmo circadiano. Estas fluctuaciones diarias influyen en la cantidad de fármaco disponible y en la eficacia con la que el organismo puede metabolizarlo. Por ejemplo, observaron que las enzimas responsables de descomponer medicamentos como el Tylenol exhiben niveles más altos en ciertos momentos del día.
Los investigadores identificaron más de 300 genes hepáticos que siguen un ritmo circadiano, incluyendo muchos relacionados con el metabolismo de fármacos y otras funciones como la respuesta inflamatoria. Esto implica que la actividad del hígado y su capacidad para metabolizar medicamentos varían a lo largo del día.
El análisis de estos ritmos circadianos podría tener importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, ajustar los regímenes de dosificación de medicamentos existentes para maximizar su eficacia y minimizar la toxicidad es una aplicación inmediata de esta investigación. Además, se reveló que el hígado es más susceptible a infecciones como la malaria en ciertos momentos del ciclo circadiano, cuando se producen menos proteínas inflamatorias.
Se encontró que los genes del hígado relacionados con la respuesta inmunitaria muestran variaciones circadianas, la susceptibilidad a la infección variaba dependiendo del momento de exposición, debido a las fluctuaciones en la expresión de genes que ayudan a suprimir las infecciones.
Sangeeta Bhatia, profesora del MIT y autora principal del estudio, destaca la importancia de entender estos ciclos metabólicos para mejorar la efectividad y seguridad de los tratamientos médicos. El trabajo de Bhatia y su equipo ofrece un nuevo enfoque para comprender cómo el ritmo circadiano afecta la función hepática y, en última instancia, la respuesta a los tratamientos farmacológicos en humanos.
El laboratorio de Sangeeta Bhatia ha desarrollado una técnica para cultivar mini hígados utilizando células hepáticas humanas, conocidas como hepatocitos, obtenidas de donantes. En este estudio, se centraron en investigar si estos mini hígados poseen sus propios ritmos circadianos, es decir, si tienen un reloj interno que regula la expresión génica a lo largo del día.
Trabajando en colaboración con el grupo de Charles Rice en la Universidad Rockefeller, identificaron condiciones de cultivo que permiten que las células hepáticas expresen un gen del reloj llamado Bmal1, que es crucial para el funcionamiento de los ritmos circadianos. Al lograr esto, observaron que las células hepáticas desarrollaron oscilaciones circadianas sincronizadas, lo que significa que ciertos genes se activan o desactivan en patrones predecibles a lo largo del día.
Al analizar la expresión génica cada tres horas durante un período de 48 horas, descubrieron que más de 300 genes en estos mini hígados mostraban variaciones en su actividad a lo largo del día. La mayoría de estos genes se agruparon en dos grupos principales: alrededor del 70% alcanzaba su punto máximo de actividad al mismo tiempo, mientras que el 30% restante alcanzaba su punto más bajo cuando los demás estaban en su punto máximo.
Estos genes no solo estaban involucrados en el metabolismo de fármacos, sino también en funciones importantes como el metabolismo de glucosa y lípidos, así como en procesos inmunológicos. Esta información revela que el hígado no solo es responsable de procesar medicamentos, sino que también está activamente involucrado en regular otros aspectos del metabolismo y la respuesta inmune del cuerpo.
Descubrieron que la cantidad de un subproducto tóxico del paracetamol, llamado NAPQI, podía variar hasta en un 50% dependiendo de la hora del día en que se administraba el fármaco. Además, la atorvastatina mostró una mayor toxicidad en ciertos momentos del día, lo que sugiere que el momento de la administración del medicamento puede influir en su eficacia y seguridad.
Además, están explorando el efecto de los ciclos circadianos en un fármaco contra el cáncer y también planean investigar cómo estos ciclos podrían afectar a los medicamentos utilizados en el tratamiento del dolor.
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