Científicos han rediseñado genéticamente un proceso de fermentación de levadura para producir quimioterapéuticos.
Se trata de la vinblastina, el compuesto más complejo producido con levadura modificada hasta el momento, dicen los investigadores. Sus ingredientes naturales normalmente se obtienen de una planta en peligro de extinción y el quimioterapéutico se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
De acuerdo con los científicos, la producción sintética de vinblastina podría eliminar los problemas de suministro de tratamientos, reducir los costos y salvar vidas de pacientes con cáncer.
"Es como hacer que una orquesta toque afinada, porque todos esos pasos tienen que trabajar juntos para llegar al producto final", dijo el coautor del artículo, Jay Keasling, PhD. "Si alimenta azúcar de levadura, produce cerveza y vino. En este caso, hemos reemplazado la vía del etanol con vías para producir estos productos naturales".
Levadura modificada genéticamente
La levadura modificada genéticamente (junto con E coli) es un microorganismo clave utilizado en la producción biofarmacéutica. Por ello, se ha rediseñado para producir otros compuestos naturales, como los cannabinoides y el fármaco antipalúdico artemisinina. El proceso consiste en eliminar una secuencia de reacciones bioquímicas, o vía metabólica, de una célula vegetal y reconstruirla dentro de una célula de levadura.
La vinblastina forma parte de una familia de más de 3000 moléculas producidas por plantas denominadas alcaloides monoterpénicos de indol (MIA), varias de las cuales han sido aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU (FDA), como terapéuticas. Cada MIA proviene de una planta diferente, algunas de las cuales son raras o están en peligro de extinción por la sobreexplotación, según Keasling.
"La ingeniería de una levadura para producir estas moléculas permitiría su producción en una plataforma simple, la fermentación, en lugar de tener que cultivar plantas individuales o cosecharlas de la naturaleza", explicó Keasling. "Esencialmente, hemos cooptado este antiguo método para producir cerveza y vino para producir estos otros productos importantes".
Proceso para fabricar sintéticamente la vinblastina
El equipo internacional de investigadores, quería demostrar que podían fabricar sintéticamente todo tipo de MIA, por lo que comenzaron con el más complejo que conocían: la vinblastina. Primero tuvieron que identificar una secuencia de 31 pasos. Es la vía biosintética más larga jamás extraída de una planta e insertada en un microbio.
Hasta ahora, la vinblastina solo podía producirse usando dos ingredientes activos, vindolina y catarantina, recolectados de las hojas de la planta de bígaro. Se pueden necesitar más de 4000 libras de hojas secas para producir un solo gramo de vinblastina. Los retrasos en el suministro provocaron una escasez internacional del fármaco desde el verano de 2019 hasta 2021.
Aunque los investigadores no pudieron producir vinblastina directamente en la levadura, tuvieron éxito en la ingeniería genética de la levadura para producir vindolina y catarantina. Luego, estos compuestos se purificaron y acoplaron químicamente para formar vinblastina.
Vinblastina: un tipo de quimioterapia
La reconstrucción de la ruta metabólica de la vinblastina requirió 56 ediciones genéticas, según los investigadores. Las reacciones bioquímicas que ocurren en cada paso a lo largo de la vía requieren enzimas, por lo que los investigadores tenían que asegurarse de que las enzimas se produjeran en la cantidad correcta.
"No puede haber un paso que funcione significativamente mejor que todos los demás pasos, o un paso que no funcione muy bien en absoluto", dijo Keasling. Las enzimas también dependen de otros factores, como las vitaminas y los minerales, que también debían insertarse en la secuencia.
Los investigadores produjeron solo una cantidad muy pequeña de vinblastina, pero la técnica abre la puerta para la producción de muchos otros compuestos naturales, incluida una molécula antiadicción que es costosa de fabricar porque las plantas la producen en pequeñas cantidades.
"Esta molécula que elegimos es como un santo grial. Es una molécula grande, es realmente un desafío producirla de otra manera", dijo Keasling. "Entonces, si podemos hacer esta molécula, eso significa que las otras son definitivamente factibles".
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