Una nueva investigación revela cómo las bacterias usan la comunicación entre las células nerviosas e inmunitarias en las meninges.
Más de 1,2 millones de casos de meningitis bacteriana ocurren en todo el mundo cada año, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Sin tratamiento, mata a siete de cada 10 personas que lo contraen. El tratamiento puede reducir la mortalidad a tres de cada 10. Sin embargo, entre los que sobreviven, uno de cada cinco experimenta consecuencias graves, como pérdida de la audición o la visión, convulsiones, dolor de cabeza crónico y otros problemas neurológicos.
Las terapias actuales (antibióticos que matan las bacterias y esteroides que controlan la inflamación relacionada con la infección) pueden fallar en prevenir las peores consecuencias de la enfermedad, particularmente si la terapia se inicia tarde debido a retrasos en el diagnóstico.
Los esteroides reductores de la inflamación tienden a suprimir la inmunidad, debilitando aún más la protección y fomentando la propagación de infecciones. Por lo tanto, los médicos deben lograr un equilibrio precario: deben controlar la inflamación que daña el cerebro con esteroides, al mismo tiempo que se aseguran de que estos medicamentos inmunosupresores no deshabiliten más las defensas del cuerpo.
La investigación, realizada en ratones y publicada el 1 de marzo en Nature, muestra que las bacterias aprovechan las células nerviosas de las meninges para suprimir la respuesta inmunitaria y permitir que la infección se propague al cerebro.
Las meninges son las capas protectoras del cerebro contra las infecciones y, en los experimentos realizados, se detalla paso a paso cómo las bacterias activan los receptores del dolor e inician una cascada de señalización que desactiva las células inmunitarias y culmina en la invasión bacteriana del cerebro.
Los hallazgos brindan una comprensión muy necesaria en una ventana crítica durante las primeras etapas de la invasión bacteriana, cuando la intervención podría detener la propagación de la infección. Los resultados apuntan a vías terapéuticas para nuevos tratamientos de la meningitis bacteriana, una enfermedad a menudo mortal que puede dejar a los supervivientes con graves daños neurológicos.
"Identificamos un eje neuroinmune en los bordes protectores del cerebro que es secuestrado por las bacterias para causar una infección, una maniobra inteligente que asegura la supervivencia de las bacterias y conduce a una enfermedad generalizada", dijo el autor principal del estudio, Isaac Chiu, profesor asociado de inmunología, en el Instituto Blavatnik del HMS.
El estudio identifica dos actores centrales en esta cadena molecular de eventos que conduce a la infección: una sustancia química liberada por las células nerviosas y un receptor de células inmunitarias bloqueado por la sustancia química. Los experimentos del estudio muestran que el bloqueo de cualquiera de los dos puede interrumpir la cascada y frustrar la invasión bacteriana.
Si se replica a través de más investigaciones, los nuevos hallazgos podrían conducir a terapias muy necesarias para esta condición difícil de tratar que a menudo deja a quienes sobreviven con un daño neurológico grave.
Dichos tratamientos apuntarían a los primeros pasos críticos de la infección antes de que las bacterias puedan propagarse profundamente en el cerebro.
"Las meninges son la barrera tisular final antes de que los patógenos ingresen al cerebro, por lo que debemos centrar nuestros esfuerzos de tratamiento en lo que sucede en este tejido fronterizo", dijo el primer autor del estudio, Felipe Pinho-Ribeiro, ex investigador postdoctoral en el laboratorio de Chiu, ahora profesor asistente en la Universidad de Washington en St. Louis.
La necesidad de nuevos tratamientos se magnifica por la falta de una vacuna universal contra la meningitis. Muchos tipos de bacterias pueden causar meningitis, y diseñar una vacuna para todos los posibles patógenos no es práctico.
Las vacunas actuales están formuladas para proteger solo contra algunas de las bacterias más comunes que se sabe que causan meningitis. La vacunación se recomienda solo para ciertas poblaciones consideradas de alto riesgo de meningitis bacteriana. Además, la
En este estudio en particular, los investigadores se centraron en dos patógenos: Streptococcus pneumoniae y Streptococcus agalactiae , las principales causas de la meningitis bacteriana en humanos. En una serie de experimentos, el equipo descubrió que cuando las bacterias llegan a las meninges, los patógenos desencadenan una cadena de eventos que culmina en una infección diseminada.
Primero, los investigadores encontraron que las bacterias liberan una toxina que activa las neuronas del dolor en las meninges. La activación de las neuronas del dolor por las toxinas bacterianas, anotaron los investigadores, podría explicar el dolor de cabeza severo e intenso que es un sello distintivo de la meningitis. Luego, las neuronas activadas liberan una sustancia química de señalización llamada CGRP. CGRP se une a un receptor de células inmunitarias llamado RAMP1. RAMP1 es particularmente abundante en la superficie de las células inmunes llamadas macrófagos.
Una vez que el químico interactúa con el receptor, la célula inmunitaria se desactiva de manera efectiva. En condiciones normales, tan pronto como los macrófagos detectan la presencia de bacterias, entran en acción para atacarlas, destruirlas y engullirlas. Los macrófagos también envían señales de socorro a otras células inmunitarias para proporcionar una segunda línea de defensa. Los experimentos del equipo mostraron que cuando se libera CGRP y se une al receptor RAMP1 en los macrófagos, evita que estas células inmunitarias recluten ayuda de otras células inmunitarias. Como resultado, la bacteria proliferó y causó una infección generalizada.
Para confirmar que la activación de las neuronas del dolor inducida por bacterias fue el primer paso crítico para desactivar las defensas del cerebro, los investigadores comprobaron lo que sucedería con los ratones infectados que carecen de neuronas del dolor.
Los ratones sin neuronas del dolor desarrollaron infecciones cerebrales menos graves cuando se infectaron con dos tipos de bacterias que causan meningitis. Los experimentos mostraron que las meninges de estos ratones tenían altos niveles de células inmunes para combatir la bacteria. Por el contrario, las meninges de ratones con neuronas del dolor intactas mostraron respuestas inmunitarias escasas y muchas menos células inmunitarias activadas, lo que demuestra que las bacterias secuestran las neuronas para socavar la protección inmunitaria.
Los experimentos sugieren que los medicamentos que bloquean CGRP o RAMP1 podrían permitir que las células inmunitarias hagan su trabajo correctamente y aumenten las defensas fronterizas del cerebro.
Los compuestos que bloquean CGRP y RAMP1 se encuentran en medicamentos ampliamente utilizados para tratar la migraña, una condición que se cree que se origina en la capa meníngea superior. ¿Podrían estos compuestos convertirse en la base de nuevos medicamentos para tratar la meningitis? Es una pregunta que los investigadores dicen que merece una mayor investigación.
Una línea de investigación futura podría examinar si los bloqueadores de CGRP y RAMP1 podrían usarse junto con antibióticos para tratar la meningitis y aumentar la protección.
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