Investigadores identificaron que la señalización por interferón, una respuesta clave del sistema inmunitario, se activa con mayor intensidad en mujeres con enfermedad de Alzheimer. El hallazgo podría ayudar a explicar la mayor vulnerabilidad femenina a esta enfermedad y abre la puerta a futuras estrategias terapéuticas dirigidas a reducir la neuroinflamación.
La enfermedad de Alzheimer afecta aproximadamente al doble de mujeres que de hombres. Aunque esta diferencia se ha atribuido en parte a la mayor esperanza de vida femenina, un nuevo estudio liderado por el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), aporta evidencia de que también existen mecanismos biológicos que podrían aumentar la susceptibilidad de las mujeres a desarrollar esta enfermedad neurodegenerativa.
Los resultados, publicados en la revista Journal of Neuroinflammation, identifican a la señalización por interferón como una posible vía implicada en la mayor vulnerabilidad femenina frente al alzhéimer.
La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente a infecciones víricas. Sin embargo, cuando esta respuesta permanece activada de forma persistente, puede favorecer procesos inflamatorios perjudiciales para el cerebro.
Según los investigadores, esta vía inmunitaria se encuentra significativamente más activa en mujeres con alzhéimer, lo que podría contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro cognitivo característicos de la enfermedad.
"Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres enfermas y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva", explicó José P. López-Atalaya, investigador del Instituto de Neurociencias y líder del estudio.
Para llegar a estas conclusiones, el equipo analizó muestras de tejido cerebral post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores observaron que los genes relacionados con la respuesta por interferón estaban significativamente más activados en mujeres que en hombres, incluso cuando ambos grupos presentaban niveles similares de patología cerebral.
Posteriormente, estos hallazgos fueron confirmados en modelos animales de la enfermedad. Las ratonas mostraron una respuesta por interferón más intensa, acompañada de mayor inflamación cerebral y alteraciones en diversos marcadores asociados al daño neuronal.
El estudio combinó análisis transcriptómicos de tejido cerebral humano, modelos animales y técnicas de secuenciación de ARN de célula única.
Gracias a esta estrategia, los investigadores identificaron a la microglía —las principales células inmunitarias del cerebro— como uno de los principales focos de activación de la respuesta por interferón.
Aunque estas células desempeñan un papel fundamental en la protección del sistema nervioso, su activación prolongada puede favorecer procesos inflamatorios que alteran la función neuronal y contribuyen a la progresión de la enfermedad.
"Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer", señaló Verónica López López, primera autora del estudio.
Los investigadores también buscaron determinar si la activación de la señalización por interferón era únicamente una consecuencia del alzhéimer o si participaba activamente en su progresión.
A través de distintos modelos experimentales demostraron que activar esta respuesta inmunitaria era suficiente para desencadenar alteraciones relacionadas con la enfermedad, incluyendo inflamación cerebral y deterioro de circuitos vinculados con la memoria.
Asimismo, comprobaron que potenciar esta vía específicamente en la microglía agravaba los cambios neuroinflamatorios y los procesos asociados a la neurodegeneración.
Por el contrario, el bloqueo farmacológico de esta respuesta mediante la inhibición de STING, una proteína clave para la activación del interferón, logró reducir la neuroinflamación, atenuar alteraciones neuropatológicas y mejorar el rendimiento en pruebas de memoria espacial en hembras de modelos experimentales de alzhéimer.
Aunque los autores subrayan que los resultados provienen principalmente de modelos animales y que serán necesarios estudios clínicos para evaluar su aplicación en pacientes, consideran que los hallazgos fortalecen una línea de investigación cada vez más relevante en el campo de las enfermedades neurodegenerativas.
"Estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer", concluyó López-Atalaya.
