La estrategia combinó un inhibidor experimental de KRAS, un fármaco ya aprobado (afatinib) y un degradador proteico, logrando frenar las vías alternativas de supervivencia tumoral y demostrando buena tolerancia en los modelos murinos.
Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) logró un hito contra el cáncer de páncreas, el más letal del sistema digestivo.
Usando una terapia combinada de tres fármacos, eliminaron por completo tumores en ratones sin que reaparecieran, superando la resistencia que frustra los tratamientos actuales. El avance, publicado en PNAS, abre una vía prometedora aunque aún experimental.
En España se diagnostican 10.300 casos anuales, pero la supervivencia a cinco años no supera el 10% por diagnóstico tardío y falta de terapias efectivas. En 2021 se aprobaron inhibidores de KRAS, mutado en el 90% de adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC), pero los tumores desarrollan resistencias en meses.
El grupo de Mariano Barbacid, pionero en KRAS, atacó este problema combinando tres fármacos que bloquean simultáneamente la vía de señalización oncogénica: inhibidor KRAS experimental (daraxonrasib), afatinib (aprobado para pulmón) y degradador proteico (SD36).
Probada en tres modelos murinos de PDAC, la terapia triple indujo "una regresión significativa y duradera de estos tumores experimentales sin provocar toxicidades significativas".
Los investigadores resumen el alcance del hallazgo: "Este estudio describe una terapia triple combinada que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones".
La estrategia de "triple bloqueo" impide que el tumor active rutas alternativas de supervivencia, superando limitaciones de monoterapias.
Barbacid modera el entusiasmo: "Es importante entender que, si bien nunca se habían obtenido resultados experimentales como los aquí descritos, todavía no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia".
Además, el artículo advierte: "El camino para optimizar la terapia de triple combinación descrita aquí para su uso en un escenario clínico no será fácil".
Sin embargo, los autores son optimistas: "A pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano".
Este trabajo establece una hoja de ruta para ensayos clínicos: combinar inhibidores KRAS con terapias complementarias podría transformar el pronóstico del PDAC, que mata a 8.500 españoles al año. Mientras, refuerza la urgencia de investigación traslacional para llevar este "triple golpe" a pacientes.
