Los hallazgos también plantean interrogantes sobre qué otros trastornos podrían estar influenciados por este tipo de mutaciones somáticas.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que aproximadamente una de cada 300 personas en el mundo sufre de esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico que generalmente se desarrolla en la edad adulta y es resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales.
Aunque aún no se conocen con precisión las causas exactas de esta enfermedad, se caracteriza por una percepción deficiente de la realidad y puede afectar el comportamiento de las personas debido a las ideas delirantes o las alucinaciones que experimentan.
Variaciones somáticas
Un estudio realizado por investigadores del Harvard Medical School y otros centros de Estados Unidos revela una correlación entre la esquizofrenia y las variaciones somáticas del número de copias, un tipo de mutación que ocurre en una etapa temprana del desarrollo, posterior a la herencia del material genético. Los hallazgos de esta investigación han sido publicados en la revista Cell Genomics.
"Al principio pensábamos que la genética era el estudio de la herencia. Pero ahora sabemos que los mecanismos genéticos van mucho más allá", aseguró el autor principal Chris Walsh, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y jefe de genética y genómica del Hospital Infantil de Boston.
Mutaciones somáticas no heredadas
Los investigadores se centraron en analizar las mutaciones no heredadas de los padres. Para ello, examinaron datos de genotipos y marcadores de más de 20.000 muestras de sangre de personas con y sin esquizofrenia pertenecientes al Psyquiatric Genomics Consortium. Durante el estudio, identificaron dos genes, NRXN1 y ABCB11, que mostraban una correlación con casos de esquizofrenia cuando sufrían alteraciones en el útero.
Aunque ya se había establecido una relación entre el gen NRXN1 (que desempeña un papel en la transmisión de señales en el cerebro) y la esquizofrenia, este estudio se enfoca en las mutaciones somáticas no heredadas que lo vinculan específicamente a esta enfermedad psiquiátrica.
Para determinar si estas mutaciones son heredadas, los científicos realizaron investigaciones para determinar si estaban presentes en todas las células del organismo. Esto se debe a que las mutaciones somáticas sólo se observan en una fracción de las células, y esta fracción puede variar dependiendo de cuándo y dónde se haya producido la mutación.
Cuando una mutación ocurre en una etapa temprana del desarrollo, se espera que la variante esté presente en todo el organismo en forma de mosaico.
Detección de las mutaciones en etapas tempranas
Utilizando este principio, los investigadores pueden detectar mutaciones somáticas que tuvieron lugar en una etapa temprana del desarrollo y que se encuentran presentes no solo en el cerebro, sino también en una fracción de las células sanguíneas.
De acuerdo a lo que explicó Chris Walsh: "El momento del suceso (la mutación) puede calcularse por la proporción de células que contienen la mutación. Si se produce cuando solo hay dos células en el embrión, cabe esperar que esté en la mitad de las células; si sucede cuando hay cuatro células, se encontrará en una cuarta parte de las células (aproximadamente) y así sucesivamente".
El autor del estudio especifica que "los eventos específicos descritos (NRXN1 y ABCB11) eran detectables en más del 10% de las células". Este hallazgo los llevó a concluir que estas mutaciones "ocurren en una etapa muy temprana y, por lo tanto, estarían presentes en todos los tejidos, incluido el cerebro, ya que las células cerebrales se desarrollan más tarde que las células sanguíneas".
"Hemos descubierto en otros trastornos, como la epilepsia pediátrica, la epilepsia del adulto y los trastornos del espectro autista, que una parte de los pacientes son portadores de estas mutaciones en algunas células, pero no en todas, lo que se conoce como mutaciones somáticas. En el caso de la epilepsia pediátrica resistente a tratamientos que acaba siendo derivada a neurocirugía, estas mutaciones somáticas son, en realidad, la causa más común", señaló el investigador del Hospital Infantil de Boston.
Concreta mutación dañina
El equipo investigativo, se enfocó en analizar un tipo específico de mutación dañina denominada "variaciones del número de copias" (CNV), que implica ganancias o pérdidas de segmentos de ADN en un cromosoma. Estas mutaciones resultan en copias adicionales o pérdida de copias de uno o varios genes. El objetivo era comprender mejor los efectos de estas mutaciones en la salud.
Para examinar estas mutaciones, los investigadores emplearon un método desarrollado para estudiar las primeras etapas del cáncer sanguíneo, que puede estar causado por este tipo de variaciones CNV específicas en las células sanguíneas. Sin embargo, se descartaron los cambios asociados a trastornos sanguíneos conocidos, lo que permitió identificar un número reducido de fenómenos que estaban presentes en un mayor número de células. Esto sugiere que estas mutaciones ocurrieron en etapas anteriores y podrían compartirse entre la sangre y el cerebro.
Otro gen que codifica una proteína del hígado
El segundo gen identificado por los investigadores, ABCB11, es conocido principalmente por codificar una proteína hepática. Sin embargo, su asociación con la esquizofrenia fue un descubrimiento inesperado. Eduardo Maury, estudiante de doctorado en Medicina del programa Harvard-MIT, comenta que aunque algunas investigaciones habían relacionado mutaciones en este gen con la esquizofrenia resistente a los tratamientos, no se le había vinculado de manera fuerte con la esquizofrenia en sí misma.
Al profundizar en su investigación, el equipo descubrió que ABCB11 también se expresa en subconjuntos muy específicos de neuronas responsables del transporte de dopamina desde el tronco encefálico hasta la corteza cerebral. Se sabe que la mayoría de los fármacos utilizados para tratar la esquizofrenia actúan en estas células para reducir los niveles de dopamina en un individuo, lo que podría explicar por qué este gen está asociado con la resistencia a los tratamientos.
El estudio no solo revela estos hallazgos, sino que también abre la puerta a la identificación de otras mutaciones adquiridas que podrían estar relacionadas con la esquizofrenia. Los expertos enfatizan la importancia de examinar más detenidamente mutaciones específicas del cerebro, ya que el estudio se centró principalmente en muestras de sangre, lo que podría haber pasado por alto mutaciones sutiles o más recientes en la vida de los pacientes. Además, sugieren que las alteraciones o duplicaciones somáticas podrían ser un factor de riesgo a investigar en relación con otras enfermedades.
"Con este estudio, hemos demostrado que es posible encontrar variantes somáticas en un trastorno psiquiátrico que se desarrolla en la edad adulta", destacó Maury, quien agrega: "Esto plantea interrogantes sobre qué otros trastornos podrían estar influenciados por este tipo de mutaciones".
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