Compromiso neurológico y sistémico grave: papiledema con hipertensión intracraneal (34 mmHg), parálisis facial periférica y lesiones cutáneas inflamatorias, indicando afectación multisistémica progresiva.
Una mujer de 25 años acudió a consulta con un cuadro clínico de varios meses de evolución caracterizado por dolor ocular bilateral intenso, enrojecimiento y proptosis. Su historial médico incluía tiroiditis de Hashimoto, lo que sugería una predisposición a enfermedades autoinmunes.
Además, la naturaleza bilateral y la gravedad de la afectación ocular inicialmente suscitaron la sospecha de una afección inflamatoria sistémica.
Ante este panorama, se realizó un estudio serológico exhaustivo. La evaluación reumatológica inicial reveló un anticuerpo antinuclear positivo con un título de 1:160 y un patrón moteado, así como anticuerpos anti-tiroperoxidasa positivos, compatibles con su tiroiditis conocida.
Las pruebas serológicas autoinmunes completas, que incluyeron factor reumatoide, anticuerpos anti-CCP, ANCA, anti-ADN de doble cadena, niveles de complemento y antígenos nucleares extraíbles, resultaron negativas. Sin embargo, los estudios de laboratorio revelaron una marcada leucocitosis con eosinofilia, con un recuento absoluto de eosinófilos de 7,34 x 10³ por microlitro, que inicialmente se atribuyó a sus antecedentes de asma infantil.
El estudio serológico posterior para etiologías infecciosas, incluidas las causas parasitarias de eosinofilia, resultó negativo.
La resonancia magnética orbital ponderada en T2 con contraste demostró engrosamiento y realce escleral bilateral. La biopsia escleral reveló inflamación linfocítica e histiocítica crónica grave con características granulomatosas, ausencia de infiltración eosinofílica y tinciones microbianas negativas, incluyendo ácido peryódico de Schiff, metenamina de plata de Grocott y bacilos ácido-alcohol resistentes.
La tinción de inmunoglobulina G4 también fue negativa. El patrón inflamatorio fue consistente con escleritis autoinmune, pero carecía del infiltrado eosinofílico típico esperado en síndromes hipereosinofílicos.
La condición de la paciente demostró una notable resistencia a las terapias antiinflamatorias e inmunosupresoras convencionales, generalmente efectivas en la escleritis autoinmune. El tratamiento con corticosteroides en dosis altas, específicamente prednisona 60 mg diarios, con reducción gradual durante tres meses, normalizó el recuento de eosinófilos; sin embargo, proporcionó una mejoría clínica mínima.
La paciente también fue tratada con metotrexato, un tratamiento fundamental para muchas afecciones reumatológicas y enfermedades inflamatorias oculares. Recibió 20 mg semanales durante cuatro meses, pero presentó hepatotoxicidad, lo que obligó a suspender el tratamiento.
Durante este periodo, la paciente desarrolló manifestaciones inflamatorias adicionales que sugerían afectación sistémica. Estas incluyeron papiledema con hipertensión intracraneal, alcanzando 34 mmHg en la punción lumbar, erupción eritematosa facial posteriormente diagnosticada como rosácea granulomatosa y parálisis de Bell transitoria.
Las neuroimágenes no mostraron efecto de masa, trombosis venosa ni sinusal, ni otras causas de papiledema. Estas manifestaciones inflamatorias multisistémicas, junto con la naturaleza refractaria de la enfermedad y la eosinofilia persistente, llevaron a considerar un proceso sistémico subyacente más allá de una enfermedad autoinmune convencional.
El examen de médula ósea reveló una médula hipercelular con eosinofilia sin exceso de blastos ni fibrosis. La hibridación fluorescente in situ reveló la pérdida de una copia de la señal específica 3'ETV6 en el 85% de los núcleos examinados, lo que sugirió una deleción parcial o un reordenamiento desequilibrado del gen ETV6.
El análisis de secuenciación de nueva generación detectó la fusión ETV6-SYK con una frecuencia alélica variante estimada entre el 40% y el 50%, lo que estableció el diagnóstico de leucemia eosinofílica crónica con mieloproliferación clonal caracterizada por el reordenamiento ETV6-SYK. Este hallazgo molecular proporcionó información crucial sobre la patogenia subyacente del síndrome inflamatorio de la paciente y guió la intervención terapéutica dirigida.
El reconocimiento del reordenamiento ETV6-SYK como la anomalía molecular subyacente condujo al inicio simultáneo de fostamatinib, un inhibidor de Syk, a una dosis de 100 mg dos veces al día, junto con adalimumab, un antagonista del TNF-a con eficacia comprobada en afecciones inflamatorias refractarias, a una dosis de 40 mg cada 14 días.
Este enfoque dirigido abordó tanto el principal factor molecular que impulsa la malignidad como la cascada inflamatoria subsiguiente.
La respuesta a la terapia dirigida fue espectacular y sostenida. Al mes de iniciar la terapia combinada, la paciente experimentó una mejoría significativa de la escleritis, la resolución del papiledema y la desaparición de la erupción facial. Se repitió la biopsia de médula ósea tras cuatro meses de terapia combinada, la cual reveló una médula ligeramente hipocelular con eosinofilia leve.
El análisis FISH reveló la pérdida de una copia de la señal específica 3'ETV6 en el 9% de los núcleos examinados. Se aumentó la dosis de fostamatinib a 150 mg dos veces al día, lo que estabilizó su eosinofilia leve persistente. La paciente toleró esta terapia combinada sin efectos adversos. A los seis meses, se logró la remisión completa de todas las manifestaciones inflamatorias, pudiendo la paciente suspender todos los corticosteroides sistémicos y retomar sus actividades normales.
Este caso de escleritis refractaria con eosinofilia ejemplifica la compleja interacción entre malignidad y autoinmunidad que se reconoce cada vez más en la práctica reumatológica. Según los autores, Ji BC, Aung T, Castellino J, et al., los síndromes reumáticos paraneoplásicos pueden preceder al diagnóstico de cáncer y a menudo presentan características que imitan enfermedades autoinmunes primarias, lo que dificulta su reconocimiento precoz.
La presentación clínica de la paciente, con escleritis refractaria al tratamiento acompañada de manifestaciones inflamatorias sistémicas, constituye un ejemplo clásico de síndrome autoinmune paraneoplásico. Diversas características clínicas sugirieron este diagnóstico: la gravedad inusual y la naturaleza bilateral de la escleritis, la resistencia a la terapia inmunosupresora convencional, la presencia de eosinofilia y el desarrollo de manifestaciones inflamatorias multisistémicas.
Si bien la escleritis se asocia clásicamente con la artritis reumatoide y la vasculitis asociada a ANCA en la práctica reumatológica, este caso subraya la importancia de considerar diagnósticos diferenciales más amplios. La ausencia de marcadores serológicos autoinmunes típicos, junto con la naturaleza refractaria de la inflamación y la presencia de eosinofilia, deben motivar la investigación de neoplasias hematológicas subyacentes.
La fisiopatología de la escleritis en este contexto probablemente implica una desregulación inmunitaria que involucra las vías de señalización SYK y TNF-a, secundaria a la neoplasia subyacente, más que a una infiltración tisular directa. La ausencia de eosinófilos en la biopsia escleral, a pesar de la marcada eosinofilia periférica, respalda esta hipótesis y sugiere que el proceso inflamatorio está mediado por una señalización inmunitaria aberrante, en lugar de una infiltración celular directa.
El tratamiento de esta paciente con terapia dirigida y la consiguiente remisión rápida y sostenida representan un cambio de paradigma, pasando de la inmunosupresión tradicional a los enfoques de medicina de precisión en reumatología.
La identificación del reordenamiento ETV6-SYK proporcionó una diana racional para el tratamiento con fostamatinib, mientras que la adición de adalimumab abordó la cascada inflamatoria mediada por TNF-a.
Este enfoque contrasta con la estrategia convencional de "tratar para suprimir" que se suele emplear en la escleritis autoinmune y resalta el potencial del perfil molecular para guiar las decisiones terapéuticas en afecciones inflamatorias complejas.
La respuesta rápida y sostenida a la terapia dirigida valida este enfoque y sugiere que comprender los mecanismos moleculares subyacentes puede conducir a tratamientos más eficaces con potencialmente menos efectos secundarios que la inmunosupresión generalizada.
El reconocimiento temprano de las características inusuales y la derivación adecuada para una evaluación hematológica fueron cruciales para establecer el diagnóstico correcto e implementar una terapia eficaz.
