En un modelo de ratón, el fármaco logra un nuevo equilibrio entre detener la inflamación descontrolada y permitir que el sistema inmunológico elimine el virus.
La infección con el virus de la influenza conduce a lesiones pulmonares mediante la sobreactivación de la inflamación, que causa daño colateral a las células necesarias para la respiración. Tal daño puede ser potencialmente mortal, pero los científicos han desarrollado un nuevo tratamiento preventivo.
Un equipo de investigadores del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, la Universidad de Houston, la Escuela de Medicina de la Universidad Tufts y el Centro de Cáncer Fox Chase creó un fármaco que puede prevenir el daño pulmonar inducido por la gripe.
"Nuestro fármaco aumentó significativamente la supervivencia y redujo los síntomas de la infección por el virus de la influenza", dijo el coautor correspondiente Paul Thomas, PhD, del Departamento de Interacciones Huesped-Microorganismo de St. Jude. "Atenuó la inflamación peligrosa e incluso pareció mejorar la respuesta adaptativa contra el virus".
En una serie de experimentos, el fármaco UH15-38 protegió contra la influenza letal. Los resultados mostraron que el fármaco protegió a los modelos de ratón de cantidades similares de influenza a las que experimentan los humanos, incluso a dosis bajas.
Además, el equipo descubrió que una dosis alta del fármaco podría proteger completamente contra una infección con una cantidad sustancial de virus, lo que normalmente sería mortal. Los modelos estaban protegidos incluso si recibían la dosis días después de la infección, un logro difícil para un tratamiento contra la influenza.
"Este fármaco también puede hacer algo que nunca antes habíamos visto", dijo Thomas. "Podemos empezar cinco días después de la infección inicial y mostrar que aún estamos proporcionando algún beneficio".
Los tratamientos antivirales modernos deben administrarse dentro de los primeros días de la infección para ser efectivos. Este estudio sugiere que el UH15-38 podría satisfacer una necesidad actualmente no satisfecha, ya que los pacientes con enfermedad grave a menudo han estado infectados durante varios días cuando llegan al médico. El avance se produce a partir de la comprensión de cómo la influenza y el sistema inmunológico interactúan para causar lesiones pulmonares.
"Las células pulmonares infectadas crean inflamación que alerta al sistema inmunológico de que hay un problema, pero demasiada genera una inflamación descontrolada que puede causar problemas graves", dijo Thomas. "Necesitamos encontrar un delicado equilibrio entre mantener suficientes de estos procesos para eliminar el virus, pero no tanto que se produzca esta inflamación descontrolada".
Los científicos colaboradores lograron una cantidad "justa" de inflamación mediante una química ingeniosa. Su nuevo fármaco inhibió una parte de una importante proteína inflamatoria en las células inmunitarias: la proteína quinasa 3 de la interacción de receptores (RIPK3). RIPK3 controla dos vías de muerte celular en respuesta a la infección: apoptosis y necroptosis. La necroptosis es altamente inflamatoria, pero la apoptosis no lo es. Ambas vías se utilizan en la respuesta antiviral. El UH15-38 fue diseñado para evitar que RIPK3 inicie la necroptosis mientras mantiene sus propiedades proapoptóticas.
"Eliminar por completo RIPK3 no es bueno porque entonces el sistema inmunológico no puede eliminar el virus", dijo Thomas. "Cuando eliminamos solo la necroptosis, los animales lo hacen mejor porque aún tenían apoptosis y podían eliminar las células infectadas, pero no era tan inflamatorio".
"También demostramos que la mejora de la supervivencia fue el resultado directo de la reducción de la inflamación local y de la mejora de la supervivencia de las células pulmonares", dijo Thomas.
En una serie de estudios anteriores, el laboratorio de Thomas descubrió que un conjunto específico de células en el pulmón son dañadas como resultado de la respuesta inflamatoria descontrolada. Estas células, células epiteliales alveolares de tipo 1, se encargan del intercambio de gases, permitiendo que el oxígeno entre y que el dióxido de carbono salga. La pérdida de estas células conduce a una incapacidad para respirar. El estudio actual demostró que este grupo de células literalmente "asombrosas" fue preservado en presencia del fármaco. Además, las células inmunitarias relacionadas con la inflamación, como los neutrófilos, fueron mucho menos frecuentes en los pulmones de los animales tratados.
"A menudo, la peor parte de la enfermedad por influenza ocurre después de que se controla el virus cuando la inflamación descontrolada destruye las células pulmonares", dijo Thomas. "UH15-38 puede atenuar esa inflamación causada por la influenza mientras deja intacta la eliminación viral y las otras funciones de la respuesta inmunológica y tisular. Eso lo convierte en un candidato prometedor para avanzar hacia la clínica".
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